Séance Séminaire

Soutenances de thèses

Nouvelles méthodes d'inférence de l'histoire démographique à partir de données génétiques

JURY: Gilles CELEUX, INRIA Saclay-Ile-de-France, Rapporteur Sophie DONNET, INRA-AgroParisTech, Examinatrice Andreas FUTSCHIK, Johannes Kepler Universität Linz, Rapporteur Raphaël LEBLOIS, INRA Montpellier, Examinateur Jean-Michel MARIN, Université de Montpellier, Directeur de thèse François ROUSSET, Université de Montpellier, Examinateur Résumé : Cette thèse consiste à améliorer les outils statistiques adaptés à des modèles stochastiques de génétiques des populations et de développer des méthodes statistiques adaptées à des données génétiques de nouvelle génération. Pour un modèle paramétrique basé sur le coalescent, la vraisemblance en un point de l'espace des paramètres s'écrit comme la somme des probabilités de toutes les histoires (généalogies munies de mutations) possibles de l'échantillon observé. À l'heure actuelle, les meilleures méthodes d'inférence des paramètres de ce type de modèles sont les méthodes bayésiennes approchées et l'approximation de la fonction de vraisemblance. L'algorithme d'échantillonnage préférentiel séquentiel (SIS) estime la vraisemblance, en parcourant de manière efficace l'espace latent de ces histoires. Dans ce schéma, la distribution d'importance propose les histoires de l'échantillon observé les plus probables possibles. Cette technique est lourde en temps de calcul mais fournit des estimations par maximum de vraisemblance d'une grande précision. Les modèles que nous souhaitons inférer incluent des variations de la taille de la population. Les méthodes d'IS ne sont pas efficaces pour des modèles en déséquilibre car les distributions d'importance ont été développées pour une population de taille constante au cours du temps. Le temps de calcul augmente fortement pour la même précision de l'estimation de la vraisemblance. La première contribution de cette thèse a consisté à explorer l'algorithme SIS avec ré-échantillonnage (SISR). L'idée est de ré-échantillonner de façon à apprendre quelles sont les histoires proposées par la distribution d'importance qui seront les plus probables avant d'avoir terminé leur simulation et diminuer le temps de calcul. Par ailleurs, nous avons proposé une nouvelle distribution de ré-échantillonnage, tirant profit de l'information contenue dans la vraisemblance composite par paire de l'échantillon. Le développement récent des technologies de séquençage à haut débit a révolutionné la génération de données de polymorphisme chez de nombreux organismes. Les méthodes d'inférence classiques de maximum de vraisemblance ou basées sur le Sites Frequency Spectrum, adaptées à des jeux de données de polymorphisme génétique de quelques loci, supposent l'indépendance des généalogies des loci. Pour tirer parti de données beaucoup plus denses sur le génome, nous considérons la dépendance des généalogies sur des positions voisines du génome et modéliser la recombinaison génétique. Alors, la vraisemblance prend la forme d'une intégrale sur tous les graphes de recombinaison ancestraux possibles pour les séquences échantillonnées, un espace de bien plus grande dimension que l'espace des généalogies. Les méthodes d'inférence basées sur la vraisemblance ne peuvent plus être utilisées sans plus d'approximations. De nombreuses méthodes infèrent les changements historiques de la taille de la population mais ne considèrent pas la complexité du modèle ajusté. Même si certaines proposent un contrôle d'un potentiel sur-ajustement du modèle, à notre connaissance, aucune procédure de choix de modèle entre des modèles démographiques de complexité différente n'a été proposée à partir de longueurs de segments identiques. Nous nous concentrons sur un modèle de taille de population constante et un modèle de population ayant subit un unique changement de taille dans le passé. Puisque ces modèles sont emboîtés, la deuxième contribution de cette thèse a consisté à développer un critère de choix de modèle pénalisé basé sur la comparaison d'homozygotie haplotypique observée et théorique. Notre pénalisation, reposant sur des indices de sensibilité de Sobol, est liée à la complexité du modèle. Ce critère pénalisé de choix de modèle nous a permis de choisir entre un modèle de taille de population constante ou présentant un changement passé de la taille de la population sur des jeux de données simulés et sur un jeux de données de vaches.