Séance Séminaire

Séminaire de Probabilités et Statistique

Optimisation des stratégies d'injections d'interleukine 7 pour des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine.

Malgré l'utilisation des traitements antirétroviraux, certains patients infectés par le VIH ne parviennent pas à restaurer leur système immunitaire, et en particulier leur niveau de lymphocytes T CD4+, acteurs importants de la réponse immunitaire. L'interleukine 7 (IL-7) permettant l'augmentation du nombre de lymphocytes T CD4+, un traitement à base de cette cytokine a été envisagé. Un modèle mécaniste simple, constitué de deux compartiments (cellules proliférantes ou non) a été appliqué sur des données d'essais cliniques et a permis d'identifier l'effet de l'IL-7 sur la prolifération et la survie des lymphocytes T CD4+ (Thiébaut et al. 2014). Afin de maintenir le nombre de lymphocytes T CD4+ au-dessus du seuil de 500 cellules par microL, deux essais cliniques ont évalué l'effet d'injections d'IL-7 répétées par cycle. Ces données ont permis l'estimation des paramètres d'un modèle différenciant l'effet de chacune des injections dans un même cycle. A la suite de ces travaux, une question majeure d'intérêt serait de déterminer un schéma optimal d'injections, afin de maintenir le nombre de lymphocytes T CD4+ au-dessus d'un seuil acceptable tout en utilisant le minimum de produit possible. L'objectif de notre travail était donc d'appliquer la théorie du contrôle optimal afin de répondre à cette question spécifique. Nous avons d'abord modélisé le processus à l'aide d'un processus de Markov déterministe par morceaux (PDMP), puis nous avons développé une méthode numérique permettant de résoudre le problème de contrôle, basée sur les travaux de Costa et al. (2016). Un PDMP peut être défini par itération : à partir d'un point donné dans l'espace d'état, le processus suit une trajectoire définie par le flot (la loi du système), jusqu'à subir un saut. Celui-ci peut être stochastique (selon un processus de Poisson) ou déterministe (lorsque le processus atteint une frontière de l'espace d'état). Après le saut, le processus suit à nouveau une trajectoire définie par le flot à partir d'un nouveau point défini par la mesure de transition. Dans le cas du contrôle impulsionnel, qui constitue notre cadre de travail, des actions ponctuelles (injections d'IL-7) peuvent être effectuées afin de modifier l'état du système après un saut (le taux de prolifération des lymphocytes T CD4+). Chaque action a un coût, et un ensemble d'actions définit une stratégie, associée à un critère d'optimalité englobant le coût de chacune des actions. L'objectif est donc de déterminer une stratégie optimale, permettant de minimiser le critère d'optimalité. Dans Costa et al. (2016) les auteurs ont montré que le coût optimal peut être obtenu comme la limite d'une suite de fonction, définie à partir des itérations d'un opérateur. Nous avons développé une méthode numérique permettant d'approximer cet opérateur, afin de déterminer le coût optimal ainsi que la stratégie correspondante. Nous avons appliqué cette méthode à deux patients fictifs, pour lesquels nous avons déterminé une stratégie optimale d'injections sur un horizon d'un an. Nous avons comparé cette stratégie à d'autres protocoles cliniques "naïfs", et vérifié que le coût de la stratégie ainsi obtenue est plus faible que celui des autres protocoles. Ces résultats permettent d'envisager la réduction du nombre d'injections tout en maintenant les niveaux des lymphocytes T CD4+ suffisamment élevés. Références : [1] R. Thiébaut, J. Drylewicz, M. Prague, C. Lacabaratz, S. Beq, A. Jarne, D. Commenges. Quantifying and predicting the effect of exogenous interleukin-7 on CD4+ T cells in HIV infections, PLoS Computational Biology, 2014. [2] O. Costa, F. Dufour, A. Piunovskiy. Constrained and Unconstrained Optimal Control Piecewise Deterministic Markov Processes, SIAM Journal of Control and Optimization, 2016.